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生物信息大牛Eric Lander

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最近New York Times对Eric Lander做了个访谈,并简单介绍了其个人经历。懒得翻译了,转发一篇和这篇通讯内容大致相同的中文文章。有兴趣的同学直接进New York Timeswikipedia,看一看这个平民家庭出身、数学底蕴深厚的人类基因组计划领导人、Broad Institute创始人以及奥巴马政府智囊团成员的人生经历和点滴思想。

DOI: 10.3724/SP.J.1005.2010.00095

遗传 HEREDITAS (Beijing) 2010年2月, 32(2): 95―96

郭晓强
解放军白求恩军医学院生化教研室, 石家庄 050081

1990年开始的人类基因组计划(Human Genome Project,HGP)是可以和“曼哈顿计划”、“阿波罗计划”相媲美的第三项宏大工程,但前者意义更为重大,一方面世界各国的科学家都参与其中,另一方面是对更复杂的体系——生命的本质问题进行深入探索,从本质上改变了前期分子生物学研究方法。尽管人类基因组计划由多名科学家参与,并且都做出重要贡献,但其中尤以埃里克•史蒂文•兰德尔(Eric Steven Lander)的作用最为关键。

1957年2月3日,兰德尔出生于美国纽约市的布鲁克林。兰德尔从小就表现出数学的极大兴趣,并且绝对称的上一位数学天才,在全美数学测试中获得第二名,并在纽约一所高级中学获得最高等级毕业。17岁时,兰德尔就证明准完美数的存在,这项成就使他赢得威斯丁豪斯(Westinghouse)奖学金,同时来到著名的普林斯顿大学数学系学习,于1978年获得学士学位。毕业后,兰德尔又获得罗氏(Rhodes)奖学金而有机会进入牛津大学继续深造,于1981年又获得数学专业的哲学博士学位。兰德尔在数学方面可以说一帆风顺,按照常规他似乎会成为一名数学家,然而兰德尔的个性却改变了他的职业轨迹。兰德尔认为他虽然喜欢纯数学,但不愿意让数学作为自己终身的职业,这是因为钻研数学需要过一种僧侣般的生活,充满了孤独和清净的环境,而兰德尔自认为不是一个好的修道士,他更喜欢和周围人士进行大量交流,因此决定毕业后改到其他专业。

1981年,兰德尔回到美国,通过普林斯顿大学一名教授的推荐最后在哈佛大学商学院获得一份工作,担任经济学助理教授。当时兰德尔对经济学几乎一无所知,然而这丝毫无法难倒兰德尔,他认为经济学比纯数学更适合自己,不足之处可通过业余时间自学来弥补。兰德尔自学能力惊人,并且在教学方面也具有超强的天赋,不久讲授经济学已得心应手并得到学生和同行的肯定,于1987年还升任为副教授。在经济学方面已有所见长的兰德尔在工作中却发现经济学也并非是他最爱,因此决定再次寻找其他方向。

一个偶然的机会,兰德尔的弟弟亚瑟•兰德尔(Arthur Lander)给予了很大的帮助。亚瑟的专业是神经生物学,因此送给兰德尔一些数量神经生物学方面的论文。兰德尔虽然无法完全理解论文的含义,然而他已经被生命的巨大奥秘所深深吸引,尤其是对DNA神奇结构所着迷,这次他再一次改变了自己的专业。缺乏相关背静的兰德尔选修了哈佛大学的生物学课程,同时利用晚上时间在实验室进行果蝇基因的克隆工作。兰德尔半开玩笑的认为他是在大街拐角偶然听到并理解了生物学,当然坎布里奇大街上对生物学的讨论和对其他事物讨论一样司空见惯。

在一次演讲中,兰德尔偶遇麻省理工的遗传学家伯特斯坦(David Botstein),伯特斯坦已开发出从基因组中寻找导致简单疾病发生的单一基因方法,而当时正打算处理更为复杂的问题,研究多基因的人类疾病如癌症、糖尿病、精神分裂症和肥胖等。兰德尔对此研究很感兴趣,因此演讲完毕后两人开始讨论如何将统计学应用于复杂人类疾病基因研究中,不久,他们就有了大致的答案。由于兰德尔对遗传学的兴趣因此于1984年加入麻省理工,第二年又成为怀特海生物医学研究所(Whitehead Institute for Biomedical Research)的一名员工,与伯特斯坦合作开始遗传学的研究。兰德尔当时仍是哈佛商学院的副教授,但幸运的是他获得了麦克阿瑟奖学金,使他能够在讲授经济学的同时还可以进行生命科学的实验。

在麻省理工研究的早期,兰德尔将自己在数学和经济学方面的背景充分应用到生物学领域,这些尝试获得了极大的成功。兰德尔开始使用新方法来革新传统的生物学研究,如利用限制片段长度多态性来进行遗传位点的定位[1] ,并初步建立了人和小鼠的一系列简单图谱。兰德尔还开发新的方法从人类基因组中寻找有用信息,从而能够发现复杂人类疾病的基础。不久兰德尔意识到没有全面分析人类基因组的工具,这些单一方法将毫无用途。兰德尔成功制备了早期人类全基因组的遗传图谱,该图谱包括大约400个标记物。这项成就使兰德尔于1990年获得NIH人类基因组计划的首个资助,从而在怀特海研究所建立了怀特海研究所/麻省理工基因组研究中心(Whitehead Institute/MIT Center for Genome Research,WICGR),该中心成为人类基因组计划重要组成部分并发挥了关键性的作用。

WICGR开发了基因组自动化的工具,并将这些工具应用于小鼠和人基因组更为密集的遗传图谱的制备,这些图谱是随后测序图谱的前身。人类物理图谱于1995年发表,包含15 000个标记物。在人类基因组计划之初,主要由公共基金支持,涉及多个国家的研究机构和科学家,他们的目的是将所获得成果为公众免费开放,但一直进展缓慢,主要原因是美国能源部的作用不太明晰和当时的测序技术不太成熟,但一家私人的塞拉昂基因组公司(Celera Genomics)进入大大改变了这个进程。塞拉昂的目的是将获得信息申请专利,并对这些信息的使用者收取费用(后来他们取消了这个政策,并将大量序列信息免费向公众开放),这对HGP是一个巨大的挑战。为了让数据尽可能向公众免费开放,因此加快了研究步伐。兰德尔力促科林斯(Francis Collins)首先完成基因组草图的绘制,从而与塞拉昂小组能够于2001年同时发表了这些结果。在整个测序过程中,兰德尔领导的WICGR完成了整个人类基因组测序工作的1/3,兰德尔本人还亲自完成60页论文大部分内容的书写,因此论文发表时兰德尔成为众多贡献者中的第一位[2] 。

兰德尔还是生物信息学专家小组的核心成员,该小组负责对草图数据的分析工作。基因组测序仅仅是人类基因组的第一步,接下来如何分析并应用这些信息成为更关键的问题,但存在一系列障碍。人类基因组非常巨大,包含3×109 bp,但大小并不是唯一障碍,科学家还不得不将30亿的字母信息进行破译,从而理解每一对碱基的意义。人类基因组只代表一本生命之书,然而这本书还没有被完全读懂,解决这些难题的关键是寻找新的技术。兰德尔和同事在完成基因组前就已开发出新的生物化学程序、新的机器人技术和新的分析软件,这些工具成为基因组后期工作的基础,从而为更好理解基因组奠定了坚实的基础。兰德尔研究小组还于其他人合作于2002年发表了小鼠的基因组测序结果[3],此外还在其他模式生物如酵母等测序方面做出了重大贡献。

为了更好应用基因组所获得的大量信息,兰德尔联合麻省理工、哈佛大学、怀特海研究所及附属医院建立了Broad研究所,并亲自担任第一任主任。Broad研究所的主要目标是联合基础生物科学、临床医学和计算生物学的知识,努力使用人类基因组的信息以开发新的对抗疾病策略,为基因组医学创造工具,并将这些工具推广到整个生命科学界,从而加深对一些复杂疾病的理解和治疗。为了实现这个目标,兰德尔等研究了人类基因组中的变异状况,并和国际上其他研究小组共同努力,创造了包含2100万单核苷酸多态性(Single nucleotide polymorphisms,SNP)的文库。这些多态性可作为疾病敏感基因的筛选标志,使用SNP中被称为连锁失衡(linkage disequilibrium,LD)的路标来构建人类基因组图谱,该图谱对医学遗传学的发展具有重要作用,研究者可将给定的一种疾病与一种或多种基因建立联系而LD作为筛选标志则大大改善诊断程序。兰德尔根据基因表达及这些基因在化疗过程中反应而发展了癌症新的分类法[4],这对理解癌症分子起源并设计更加有效的治疗方案具有十分重要的意义。

兰德尔研究小组除了对人、小鼠和其他基因组的绘图和测序工作外还对其他生命科学问题进行深入研究,包括通过比较分析而理解基因组中编码的功能元件[5];疾病及对药物反应的不同细胞信号等。尤为重要的是兰德尔小组还开发了新的基因组分析和实验室技术,这些技术已经应用于许多复杂性疾病如癌症、糖尿病、炎症和遗传性疾病的研究之中。 兰德尔由于在基因组和医学研究方面的巨大贡献而获得大量的荣誉。获得的重要奖励包括:麦克阿瑟基金会奖学金(1987年),普林斯顿大学威尔逊公共服务奖(1998年),内科学奖(2001年),Gairdner基金会国际奖(2002年),美国科学促进会公共科学和技术奖(2004年),当代最有影响力的百人之一(2004年)。除了卓越的科研才能外,兰德尔还是一位富有激情的教师,他在麻省理工讲授生物学通论达10年以上,因此于1992年赢得麻省理工纪念贝克本科生教学奖。兰德尔还为科学家和普通民众介绍遗传学的医学及社会应用,特别是2000年还在白宫做了新千年演讲。兰德尔1997年当选美国科学院院士(40岁),1999年当选美国医学院院士,此外还是美国艺术和科学院院士和美国科学促进会会员。兰德尔还是一些政府组织、学术机构、科学团体和商业公司的顾问,如千年医药公司(Millennium Pharmaceuticals)和无限医药公司(Infinity Pharmaceuticals)的首席科学顾问和主任之一。兰德尔已在许多顶尖杂志上发表重要的研究论文达200多篇,涵盖数学、经济学和生物学等多个领域。兰德尔的工作经历也像他试图破译的DNA结构一样,呈现螺旋样结构,从数学到经济学最终到现在的生命科学,是当代罕见的科学天才之一。兰德尔被认为是诺贝尔奖最强有力的竞争者之一,而随着基因组计划及相关研究重要性的体现,相信这种预测很快就会实现。

参考文献: 

[1] Lander ES,Botstein D. Strategies for studying heterogeneous genetic traits in humans by using a linkage map of  restriction fragment length polymorphisms.Proc Natl Acad Sci USA,1986,83(19):7353-7357.
[2] International Human Genome Sequencing Consortium: Lander ES,et al.Initial sequencing and analysis of the human genome.Nature,2001,409(6822):860-921.
[3] Waterston RH,Lindblad-Toh K,Birney E,et al.Mouse Genome Sequencing Consortium. Initial sequencing and comparative analysis of the mouse genome.Nature,2002, 420(6915):520-562.
[4] Ramaswamy S,Ross KN,Lander ES, Golub TR.A molecular signature of metastasis in primary solid tumors.Nat Genet,2003,33(1):49-54.
[5] Kellis M,Patterson N,Endrizzi M,Birren B,Lander ES.Sequencing and comparison of yeast species to identify genes and regulatory elements.Nature,2003,423:241-254.

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